骨关节炎吃止疼药，反而要小心疾病进展？！

骨关节炎（OA）是一种以炎症、软骨丢失和骨重塑为典型特征的慢性疾病，是导致残疾和生活质量降低的主要原因。其膝关节常常受累，45岁以上成年人中约有三分之一的人有膝关节OA（KOA）。

X线，诊断OA必不可少！

X线检查为诊断骨关节炎的“金标准”。在X线片上OA的三大典型表现为：受累关节非对称性关节间隙变窄，软骨下骨硬化和（或）囊性变，关节边缘骨赘形成。部分患者可有不同程度的关节肿胀，关节内可见游离体，甚至关节变形[1-2]。OA的诊断可见表1。

表1 KOA的诊断标准

指南推荐，6大药物治疗

治疗上OA管理指南建议药物治疗如下：

1．非甾体类抗炎药物（NSAIDs)：是OA患者缓解疼痛、改善关节功能最常用的药物乜。包括局部外用药物和全身应用药物。

2．镇痛药物：对NSAIDs类药物治疗无效或不耐受者，可使用非NSAIDs类药物、阿片类镇痛剂、对乙酰氨基酚与阿片类药物的复方制剂。

3．关节腔注射药物：可有效缓解疼痛，改善关节功能。但该方法是侵入性治疗，可能会增加感染的风险，必须严格无菌操作及规范操作。

（1）糖皮质激素：起效迅速，短期缓解疼痛效果显著，但反复多次应用激素会对关节软骨产生不良影响，建议每年应用最多不超过2～3次，注射间隔时间不应短于3-6个月。

（2）玻璃酸钠：可改善关节功能，但其在软骨保护和延缓疾病进程中的作用尚存争议，建议根据患者个体情况应用。

（3）医用几丁糖：可以促进软骨细胞外基质的合成，降低炎症反应，调节软骨细胞代谢；具有黏弹性，缓吸收性，可作为关节液的补充成分，减缓关节炎进展，减轻关节疼痛，改善功能，适用于早、中期OA患者，每疗程注射2-3次，每年1-2个疗程。

（4）生长因子和富血小板血浆：可改善局部炎症反应，并可参与关节内组织修复及再生；但目前对于其作用机制及长期疗效尚需进一步研究，临床上对有症状的OA患者可选择性使用。

4．缓解OA症状的慢作用药物（SYSADOAs）：包括双醋瑞因、氨基葡萄糖等。

5．抗焦虑药物：可应用于长期持续疼痛的OA患者，尤其是对NSAIDs类药物不敏感的患者，可在短期内达到缓解疼痛、改善关节功能的目的。

6．中成药：包括含有人工虎骨粉、金铁锁等有效成分的口服中成药及外用膏药。

用了NSAIDs，骨关节炎加重了？

然而，这些药物对结构进展的长期影响尚不清楚。KOA的结构性进展与疼痛症状的逐渐恶化有关[3-5]。大多数指南建议在核心治疗后使用镇痛药作为一线干预措施。NSAIDs、环氧化酶-2（COX-2）抑制剂是最常用的镇痛药。镇痛对KOA结构的影响尚不清楚。少数体外研究的证据表明，一些NSAIDs可能抑制软骨基质的合成，从而促进OA的发展。

近期一项研究[6]发现在KOA患者中，与不使用NSAIDs的患者相比，使用NSAIDs治疗的患者膝关节内侧最小关节间隙宽度（mJSW）减小，从而导致骨关节炎进展。

该研究是纳入了4796名KOA患者的多中心、观察性队列研究，排除了有炎症性关节炎的参与者，包括类风湿关节炎（RA）、痛风或银屑病关节炎（PsA），以及膝关节相关损伤和/或手术史。

在基线、12、24、36、48、72和96个月随访时，每年获取双侧站立后前屈曲膝关节固定片。测量膝关节内侧mJSW，X线片用Kellgren-Lawrence（K-L）分级标准对OA进行评分，K-L≥2表示存在KOA。

研究调查了KOA患者在8年内使用的药物，共有7种，分别是NSAIDs（14.7%)、抗组胺药（10.4%）、他汀类药物（27.4%）、抗高血压药（15.0%）、抗抑郁、焦虑、精神药（14.0%)、骨质疏松症相关药物（10.9%）和糖尿病相关药物（6.9%）。

在7种特定药物类别中，与目前未使用NSAIDs的患者相比，使用NSAIDs的患者mJSW减少了0.042mm（β=0.042，95%CI 0.08-0.0004，P=0.048)。

对于其他镇痛剂，未观察到任何显著关联，包括对乙酰氨基酚（β=-0.043、95% CI -0.12~0.03，P=0.25）、COX-2抑制剂（β=-0.046、95%CI -0.13~0.035、P=0.27）和皮质类固醇（β=-0.006，95%CI -0.06~0.04，P=0.81）。

其他类型的药物也没有表现出任何关联，包括骨质疏松症药物（β=0.01，95%CI -0.05~0.07，P=0.75）、他汀类药物（β=-0.034，95%CI -0.08~0.01， P=0.11）、抗组胺药（β=0.03，95%CI -0.03~0.09，P=0.30）、抗抑郁药 （β=-0.048，95%CI -0.10~0.01，P=0.095）和糖尿病药物 （β=-0.02， 95% CI -0.05~0.1， P=0.56）。

此外，没有观察到心血管药物的关联，包括β阻滞剂（β=-0.02，95%CI -0.07~0.03，P=0.38）、血管紧张素转化酶抑制剂（β=-0.015，95%CI -0.06~0.03，P=0.53）、血管紧张素受体阻滞剂（β=0.026，95%CI -0.03~0.08，P=0.35）和钙通道阻滞剂 （β=-0.04，95%CI -0.09~0.01， P=0.11）（见表2）。

这就奇怪了，NSAIDs作为治疗OA的一线药物，居然导致OA疾病进展！是为什么呢？

Driban等[7]人研究报道发现，坚持使用NSAIDs36个月的KOA患者，与不使用NSAIDs相比，内侧关节间隙宽度（JSW）在左右膝关节均减小。另一项研究[8]发现，在4年的时间里，经常使用NSAIDs的患者（与不经常使用的患者相比）JSW减小，尽管这种关系没有统计学意义。然而该项研究超越了这些研究，在96个月的随访中检验了目前NSAIDs的使用和mJSW变化之间的关系。

来自体内和体外研究的证据表明，特异性NSAIDs可能通过作用于参与硫酸软骨素[9]生物合成的酶来抑制基质蛋白多糖[10]合成，从而导致软骨细胞的易损性增加和软骨变性。

然而该结果仍需要进一步研究，以临床试验数据证实这些发现。所以，OA患者目前仍要根据医生建议好好用药，切不可自行停药。

参考文献：

[1]Ahman R，Asch E，Bloch D，et al．Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis．Classification of osteoarthritis of the knee．Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association[J]．Arthritis Rheum，1986，29(8)：1039-1049．

[2]Altman R，Alarcrn G，Appelrouth D，et al．The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis ofthe hip[J].Arthritis Rheum，1991，34(5)：505-514．

[3]Raynauld J-P， Martel-Pelletier J， Berthiaume M-J et al. Long term evaluation of disease progression through the quantitative magnetic resonance imaging of symptomatic knee osteoarthritis patients： correlation with clinical symptoms and radiographic changes. Arthritis Res Ther 2005;8：R21.

[4]Raynauld J-P， Martel-Pelletier J， Berthiaume M-J et al. Quantitative magnetic resonance imaging evaluation of knee osteoarthritis progression over two years and correlation with clinical symptoms and radiologic changes. Arthritis Rheum 2004;50：476–87.

[5]Neogi T， Felson D， Niu J et al. Association between radiographic features of knee osteoarthritis and pain results from two cohort studies. BMJ 2009;339： b2844.

[6]Perry TA， Wang X，Nevitt M，et al.Association between current medication use and progression of radiographic knee osteoarthritis： data from the Osteoarthritis Initiative[J].Rheumatology (Oxford) ，2021.

[7]Driban JB， Lo GH， Eaton CB et al. Exploratory analysis of osteoarthritis progression among medication users：data from the osteoarthritis initiative. Ther Adv Musculoskelet Dis，2016;8：207-19.

[8]Lapane KL， Yang S， Driban JB et al. Effects of prescription nonsteroidal antiinflammatory drugs on symptoms and disease progression among patients with knee osteoarthritis. Arthritis Rheumatol 2015;67：724-32.

[9]Brandt KD. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on chondrocyte metabolism in vitro and in vivo.Am J Med 1987;83：29-34.

[10]Hugenberg ST， Brandt KD， Cole CA. Effect of sodium salicylate， aspirin， and ibuprofen on enzymes required by the chondrocyte for synthesis of chondroitin sulfate. J Rheumatol 1993;20：2128-33.

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