风湿病患者如何接种疫苗?这样才是真的提高免疫力！

与正常人相比，风湿病患者有两大突出特点。一是存在自身免疫紊乱；二是接受免疫抑制治疗。这两种情况都可能使风湿病患者处于免疫受损状态。

因此，风湿病患者以及家属最关注的问题往往是：如何增强免疫力？人们往往把希望寄望于灵芝、人参、胸腺肽等补药上。然而，上述措施是否有效，目前尚缺乏循证医学证据支持。笔者认为，与其花大价钱和精力去寻找、购买昂贵的“灵药”，不如多花点精力去了解疫苗这种更加廉价、高效的“增强免疫力神药”。

然而，即使是如此有力的武器，临床上仍旧出现了不少在接种疫苗后出现病情加重的例子。加上风湿病患者的处于免疫受损状态，接种疫苗是否能有效产生抗体？风湿病患者能否接种疫苗以及怎样接种，一直以来是每个风湿病医生和患者都共同关注的问题。

1 认识疫苗：疫苗并非越贵越好

先认识以下两个名词：

灭活疫苗（死疫苗）：只有免疫原性，没有抗原性的疫苗，通常需要反复接种来保持抗体水平。

减毒活疫苗：带有抗原性的疫苗，免疫力强，效应相对更为持久，也就是“效果更好”，但有可能在体内恢复“毒力”引起发病。因此，价格也会贵一些。

对于风湿病患者，疫苗接种并非越贵越好，盲目选用更贵的灭活疫苗，有时会给风湿病患者带来反作用。专家建议提出对于成年自身免疫病患者患者，应尽可能避免或者谨慎接种减毒活疫苗，以减少诱发感染及不良反应的风险。

2 最佳接种时机

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：风湿病患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行。

2006年，美国疾病预防控制中心（CDC）和免疫接种顾问委员会也提出：

至少在免疫治疗前２周进行，这些治疗包括药物治疗、放射治疗和脾切除。

为获得最大免疫反应，避免并发症，应在大量皮质激素（每天强的松≥20mg）治疗后１个月进行。

在肿瘤放射治疗和化学治疗后３个月进行。

3 强烈建议接种的疫苗

? 强烈建议所有风湿病患者接种的疫苗（灭活疫苗）

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：对于大多数风湿病患者，应该强烈建议接种灭活流感疫苗以及23价肺炎球菌多糖疫苗。

在免疫低下患者中，流感可直接引起继发细菌感染而产生严重后果，肺炎球菌感染引起的败血症、肺炎、脑膜炎等并发症是免疫低下患者死亡的重要原因。近年来肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂的应用日益广泛，是风湿病治疗的巨大突破。TNF-α拮抗剂的最严重不良反应是增加了感染的发生率，其中肺炎球菌感染明显增多。因此使用TNF-α拮抗剂的患者是否可以通过接种肺炎球菌疫苗来降低肺炎球菌的发生，也成为近年来关注的问题。

一般认为，流感疫苗和肺炎球菌疫苗在风湿病患者中是安全有效的，但其免疫应答较正常人的预期值减低。风湿病患者应每年一次接种流感疫苗，因为流感疫苗产生的保护性抗体只能持续6-8个月，且每年主要流行的流感病毒株不同，因此建议在每年的流感季尽早积极接种当年的流感疫苗，不需要等够一年。而且免疫低下患者的抗肺炎球菌抗体可能会随时间而减弱，建议每２~３ 年后再接种一次。

? 风湿病患者，特别是狼疮患者强烈建议接种的疫苗

研究发现，女性系统性红斑狼疮患者感染人乳头瘤病毒(HPV)的风险明显高于健康人，宫颈癌的发病率明显升高。2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：风湿病患者，特别是狼疮患者，建议接种HPV疫苗。男性中也普遍存在HPV感染，男性风湿病患者也应参考一般人群的建议接种HPV疫苗。

? 脾切除或者脾功能减退患者强烈建议接种的疫苗

部分系统性红斑狼疮或其他免疫病患者有功能性无脾、补体C3缺乏的问题。对于脾功能减退的患者，罹患“致死性脾切除后感染”的风险明显升高，其感染主要是由肺炎球菌、流感嗜血杆菌B和脑膜炎球菌C等引起，因此，专家建议存在脾功能减退或无脾的风湿病患者，应接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌B和脑膜炎球菌C菌相关疫苗。

? 其他灭活疫苗

此外，B型流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、狂犬疫苗、破伤风-白喉类毒素、乙肝疫苗、甲肝疫苗均有灭活剂型，对风湿病患者是安全的。成年免疫低下患者如未接种过，可考虑接种。目前并无相关指南指导是否所有风湿病患者都应接种B型流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗。

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议再次提出：有感染甲型和/或乙型肝炎风险的风湿病患者接种相应疫苗——特定情况下，需要加强免疫或被动免疫接种。

4 不建议接种的疫苗

常见活疫苗有口服脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗、减毒流感活疫苗、口服伤寒疫苗、水痘疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗和卡介苗。对于成年自身免疫病患者患者，应尽可能避免或者谨慎接种减毒活疫苗，但不一定意味着不能接种减毒活疫苗。以下两种灭活疫苗，尤其不建议风湿病或者接种。

黄热病疫苗：2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：风湿病患者一般应避免接种黄热病疫苗。

卡介苗：有研究表明，活疫苗卡介苗可能在体内长期存在，当患者用免疫抑制剂时可能回促使其激活。不建议风湿病患者接种卡介苗。

总的来说，如无特殊，除了水痘疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗外，口服脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗、减毒流感活疫苗、口服伤寒疫苗、卡介苗、黄热病疫苗均不建议风湿病患者接种。

5 如果只有减毒活疫苗，什么情况下才能接种？

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，风湿病患者可慎用减毒活疫苗。

那么在什么情况下才能接种减毒活疫苗呢？

根据美国感染病学会 (Infectious Disease Society of America， IDSA) 的指南：支持对正在接受诱导低水平免疫抑制的治疗的患者予以疫苗接种减毒活疫苗。这些治疗包括：

低剂量泼尼松 (<2 mg/kg：最大剂量≤20 mg/d) 或等效剂量的其他药物

甲氨喋呤 (每周≤0.4 mg/kg)

硫唑嘌呤 [≤3 mg/(kg·d)]

6 风湿病患者建议注射的减毒活疫苗

带状疱疹往往好发于这类人群：高龄（＞60 岁）、肿瘤、移植、自身免疫病（狼疮、类风湿关节炎和韦格肉芽肿）以及用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤和大剂量激素）的患者。

这类患者往往免疫低下，患病后容易出现严重皮疹，内脏内播散或死亡的几率明显增高。

对于这类人群而言，人们往往希望能预防带状疱疹。然而让人头痛是是，带状疱疹疫苗为减毒活疫苗。然而，减毒活疫不应该是不接种带状疱疹疫苗的理由。

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，使用低水平免疫抑制的治疗，病情平稳的风湿病患者，可考虑接种带状疱疹疫苗。接受大剂量激素或免疫抑制药物的患者禁止接种。

另外，虽然麻疹、风疹腮腺炎疫苗纳入计划免疫，往往在出生后就进行接种。但是成年以后部分患者仍需加强免疫。风湿病患者不少处于生育年龄，孕妇早期如果感染了风疹病毒，则病毒可能穿过胎盘感染胎儿，从而导致先天性胎儿畸形、死胎、早产等。对于孕前风疹病毒抗体阴性者，仍建议接种风疹疫苗。

既往研究发现，相对健康人群来说，骨髓移植术后、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫抑制的患者，在接种麻疹、风疹腮腺炎疫苗及带状疱疹疫苗后，并没有出现现更多的不良反应或诱发感染。因此，欧洲抗风湿病联盟的专家认为这些疫苗作为例外，可考虑应用于轻度免疫抑制的患者。

7 风湿病患者家庭成员应如何接种、疫苗？

应该鼓励风湿病患者的免疫功能正常的家庭成员，按照国家指导方针接种与年龄适配的疫苗。

不建议风湿病患者家庭成员接种口服脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗，因为其有较低的风险使家庭中的风湿病患者发生疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎。

若家庭成员接种了轮状病毒病菌，如婴儿接种了轮状病毒疫苗，所有与之尿布粪便接触的家族成员应很好地洗手以减少传染，免疫功能高度受损的风湿病患者应至少在4周内避免接触其婴儿尿布。

若家庭成员接种水痘或带状疱疹疫苗后出现皮疹，风湿病患者应避免与其接触。

风湿病患者要避免与接种口服脊髓灰质炎疫苗和天花疫苗的人密切接触，因为这些疫苗可能导致病毒扩散。

建议年龄＞50岁的家族成员接种带状疱疹疫苗，所有＞6个月的人每年接种流感疫苗。

病情活动期的患者往往不能接种带状疱疹疫苗。对于不能用疫苗的肿瘤/狼疮患者来说，患者的家庭接触者接种带状疱疹疫苗是值得考虑的。这或许可以减少正在接受大剂量免疫治疗的感染风险。

8 使用丙种球蛋白或者输血后，对疫苗接种有影响吗？

丙种球蛋白是风湿病治疗的常用药之一。丙种球蛋白属于血制品，对疫苗的接种有一定影响。应用血液制品后，血制品的抗体进入人体内，有可能和疫苗中的抗原特异性地结合，干扰机体对这种疫苗的免疫应答。血液制品所含的抗体滴度越高使用剂量越大，抗体在体内衰减的耗时越长，对后续疫苗接种的影响则越持久。

然而，并非所有都疫苗都会受血制品使用的影响。事实上，风湿病患者常用的灭活疫苗不受血液制品的影响，这些疫苗可在应用血液制剂同时或前后的任何时间接种。

受血制品影响的疫苗主要包括注射用的减毒活疫苗。接种应用了血液制品后，接种麻疹疫苗需间隔的时间取决于血液制品的种类和剂量（具体见下表）。美国儿科学会也建议，在未得到确切的数据前，其他的减毒活疫苗，包括腮腺炎疫苗、风疹疫苗、水痘疫苗及他们的联合疫苗（麻腮风疫苗、麻腮风水痘疫苗）均参照麻疹疫苗的接种间隔时间接种。

9 妊娠期间使用TNF-α，新生儿疫苗计划有讲究

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，若风湿病患者在妊娠后半期接受了生物制剂治疗，多见于使用肿瘤坏死因子拮抗剂，那么她的新生儿在出生前6个月之内，应该避免使用减毒活疫苗。因为在妊娠后期这些生物制剂可能通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿免疫功能造成影响。

10 在使口服糖皮质激素和抗风湿药物治疗时，打狂犬疫苗/破伤风疫苗吗？

2019年，欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，在用全身性糖皮质激素和DMARD治疗时，也可以给患有风湿病的患者使用非活疫苗。

目前，国内所用的狂犬疫苗均是灭活疫苗，即使患者在期间正在接受比较强的免疫抑制治疗，注射狂犬病疫苗仍旧是安全的。既往研究已证实，风湿病患者应用DMARD及TNF-α抑制剂不会明显影响疫苗的效力。有研究表明，患者服用氯喹时，皮内注射疫苗所获的抗体滴度较低。所以有专家建议，患者接受激素和其他免疫抑制剂时，建议肌肉注射疫苗。

鉴于破伤风能带来的严重不良后果．专家建议对于有潜在破伤风感染的患者，参考一般人群的推荐意见，接种破伤风类毒素。而对于过去24周内曾接受利妥昔单抗治疗的患者，还应使用破伤风免疫球蛋白进行被动免疫。

11 使用生物制剂前后能否打疫苗？

既往研究表明已证实，在生物制剂中，TNF-α抑制剂只轻度减少疫苗的应答，结缔组织病患者应用DMARD及TNF-α抑制剂不会明显影响疫苗的效力。

利妥昔单抗可清除循环中的Ｂ淋巴细胞，尽管用利妥昔单抗治疗后类风湿关节炎患者的lgG不会降至正常水平以下，应用针对B细胞的生物制剂(如利妥昔单抗)会严重影响疫苗激发的体液免疫，从而降低疫苗的效力。因此，专家建议风湿病患者应该在使用抗B细胞生物制剂之前接种疫苗。对于有潜在破伤风感染的风湿病患者来说，如果过去24周内曾接受利妥昔单抗治疗，则建议应用破伤风免疫球蛋白进行被动免疫。

总的来说，虽然大规模临床流行病学研究发现疫苗接种是安全的，但临床医生应该警惕一些具有易感基因的个体可能发生疫苗相关风湿病，少数患者会使原有疾病病情加重。虽然风湿病患者在接种疫苗后也可以产生免疫应答，但总体应答水平低于健康人。但不管怎样，接种疫苗仍能对风湿病患者起到一定的保护作用。因此，对有发生相关感染危险的风湿病患者，提倡使用接种疫苗这种最经济有效的方式来预防感染，降低风湿病患者的感染相关死亡。

但临床医生应该切记，对处于疾病活动期和正在使用免疫抑制药物(包括生物制剂和每日剂量>20 mg泼尼松及相当剂量的糖皮质激素，使用大剂量甲氨喋呤、硫唑嘌呤)治疗的患者，禁忌接种活疫苗，需在减量或停用所有免疫抑制药物3个月后才考虑接种活疫苗。鉴于风湿病患者对疫苗的免疫反应降低的特点，必要时有条件可监测相应的保护性抗体滴度，如果抗体滴度低于保护水平，则应该重复接种。

张学武教授点评

长期以来，风湿病患者是否可以接种疫苗、何时接种以及接种何种疫苗的问题备受关注。“2019年欧洲抗风湿病联盟关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议”详细阐述了风湿病患者接种疫苗的时机、种类和注意事项。

风湿病患者存在免疫功能紊乱，长期应用免疫抑制剂又会对机体免疫功能造成影响，接种疫苗可以起到预防感染的作用，但同时也可能刺激原有病情加重。

因此，对于风湿病患者这组特殊人群，合适的时机接种合适的疫苗非常重要。该建议指出风湿病患者应该在病情稳定期接种疫苗，对于成年自身免疫病患者，应尽可能避免或者谨慎接种减毒活疫苗。

对处于疾病活动期和正在使用免疫抑制药物(包括生物制剂和每日剂量>20 mg泼尼松相当剂量的糖皮质激素，使用大剂甲氨喋呤、硫唑嘌呤等)治疗的患者，禁忌接种活疫苗。

该建议对多种减毒活疫苗和灭活疫苗的接种时机进行了详尽推荐，对接种疫苗前后糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的使用原则进行了阐述，另外还对风湿病患者孕期和患者家属接种疫苗的种类和时机提出了建议。

综上所述，2019年欧洲抗风湿病联盟提出的关于自身免疫病患者疫苗接种的建议对风湿病患者何时接种何种疫苗最有利提供了很好的指导意见。

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