系统性红斑狼疮的生物标志物

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病，其发病原因不清，发病机制也尚未明确。一般认为是多因素的：受遗传因素和环境的影响，补体缺陷、B细胞和T细胞行为异常、细胞因子作用异常、细胞凋亡异常等。生物标记物可用来反映SLE的病理过程及治疗状况，并可用于判断预后、展示疾病活动性及指导临床治疗。长期以来，抗dsDNA抗体、补体活性和免疫复合物等免疫学检测一直是SLE疾病活动性的经典标志。随着技术的进步和研究的深入，大量新的SLE相关的生物标志物开始出现。本文从基因水平、细胞水平及血清水平就新出现的SLE相关的生物标志物作一综述。

　　1 基因水平标志物

　　近来的研究让人们越来越认识到遗传因素在SLE的发病中起决定作用。引起SLE疾病的基因并非单一基因，而是包括多重基因，这些基因以级联或相互作用的方式启动疾病的发生。

　　1.1 细胞凋亡相关基因

　　自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡是机体维持免疫耐受的重要机制。Fas/FasL和Bcl?2基因在细胞凋亡的信息传递中起重要作用，这些基因异常将导致凋亡异常。由于机体淋巴细胞发育过程中凋亡异常，造成自身耐受平衡被破坏，从而导致SLE的发生。

　　Fas和FasL基因突变小鼠MRL?lpr/lpr和MRL?gld/gld是两种自发性狼疮模型鼠，这两种小鼠均具有淋巴组织过度增生和类似于人类SLE的症状，其根本原因在于lpl小鼠Fas基因突变，而gld小鼠存在FasL基因突变。体内Fas/FasL基因的突变导致无法传递凋亡信号，自身反应性淋巴细胞积累和自身抗体产生，进而引起自身免疫性疾病。检测SLE患者外周血单个核细胞Fas基因mRNA，发现比正常人少63个碱基，突变的Fas mRNA使Fas蛋白跨膜区丢失而不能表达在细胞表面，以可溶性形式(sFas)存在于体液中。

　　sFas可与Fas竞争性结合FasL，使Fas介导的细胞凋亡减少，其结果是自身免疫反应细胞堆积，促进自身免疫病发生。Courtney等[1]研究发现，SLE患者血清sFas升高，其水平与淋巴细胞凋亡率及抗dsDNA抗体滴度正相关。这提示sFas有可能作为SLE的一个诊断指标。

　　Bcl?2基因是人们在研究B细胞淋巴瘤中发现的一种异常表达的原癌基因。它是一种细胞凋亡抑制基因，可以促进细胞生长，其功能紊乱与SLE的发生、发展有密切关系。有研究表明，活动期SLE患者外周血T细胞及B细胞表达的Bcl?2蛋白显著多于非活动期患者及正常对照组，且Bcl?2蛋白的量与疾病活动性呈正相关。Graninger等[2]用Northern blot技术检测SLE患者外周血单个核细胞Bcl?2 mRNA，24例受试对象中有19例高于正常对照的最高值。RT?PCR检测也显示患者骨髓细胞Bcl?2水平增高。

　　Alvarado等[3]报道Bcl?2转基因鼠的淋巴细胞凋亡减弱，B细胞寿命延长，自身反应B淋巴细胞克隆选择性受抑，出现高球蛋白血症，产生抗多种核成分的自身抗体，发展为SLE样综合征。而Chan等[4]却发现活动期SLE患者外周血Bcl?2阳性淋巴细胞的比例显著少于非活动期患者及正常对照组。因此，SLE患者Bcl?2的表达究竟如何异常还需进一步研究。

　　1.2 Ⅰ型IFN系统

　　目前大量研究表明，SLE患者体内IFN信号通路上的基因及相应的编码蛋白普遍上调。提示IFN信号增强是SLE的一个重要标志。

　　Baechler等[5]利用基因芯片技术，发现在SLE的外周血单个核细胞中有23个IFN诱导基因显著性高表达，而且这些基因的高表达比抗dsDNA抗体更能反映疾病的活动性。Rozzo等[6]在对SLE小鼠模型NZBXB6 F1的基因芯片表达谱研究中发现，IFN诱导表达的ifi202可能是SLE易感基因，并认为ifi202有望成为治疗SLE的候选药物靶点。此外，用重组IFN?α治疗hepatitis感染，非自身免疫性疾病患者时常出现抗核抗体、抗天然DNA抗体，甚至出现类SLE综合征[7]。这些结果都提示IFN信号通路在疾病的发生发展中起了关键作用。

　　Ronnhlom等[8]认为Ⅰ型IFN系统在SLE发病机制中所起的作用分为两个阶段。第一阶段：感染诱导产生的Ⅰ型IFN能刺激机体产生B细胞，这种B细胞能够分泌抗凋亡细胞核抗原成分的自身抗体;第二阶段：核自身抗原与自身抗体复合物组成了内源性IFN?α诱导物，不断刺激未成熟的树突状细胞活化产生IFN?α，形成恶性循环，维持自身免疫性T、B细胞的持久存在。

　　2 细胞水平标记物

　　在SLE发病过程中，自身抗体及机体遗传因素使调节正常免疫应答过程的机制发生障碍，T细胞和B细胞均发生功能异常，细胞的相互作用协同扩大至对多种自身抗原应答，使免疫病理过程向恶性循环发展。

　　2.1 B淋巴细胞异常

　　SLE的一个重要特点是表达有众多的自身抗体，这说明B细胞处于高度活化状态。近年来的研究发现SLE患者中B淋巴细胞亚群也存在异常。B细胞亚群分析可以作为疾病活动性的生物标记。

　　根据是否表达CD5分子，B细胞分为B1淋巴细胞(CD5+)和B2淋巴细胞(CD5-)两个亚群。B2细胞主要产生针对外来抗原的单反应性抗体，包括IgG和IgM。而B1细胞则产生针对细胞自身抗原的多反应性抗体，主要为IgM，与自身免疫病的发生有着密切关系。多项研究发现活动期SLE患者外周血B1细胞亚群的水平较非活动期SLE患者及正常对照组高，这可能与B1细胞亚群的异常激活有关。其可能的原因主要有：①Th2细胞因子的激活对B1淋巴细胞亚群具有激活与扩增作用;②感染因素对B1淋巴细胞亚群的激活作用;③TCRγδT淋巴细胞对B1淋巴细胞亚群具有旁路激活作用;③B1淋巴细胞亚群的凋亡被抑制。SLE中B1细胞显著增多，其产生的自身抗体可与自身抗原结合而导致SLE的发生。

　　最近的研究表明CD27分子可作为记忆性B细胞的标志，并且浆母细胞(浆细胞的前体)的表面有高水平的CD27。还有研究显示，在成年SLE的患者中CD19+CD20+CD27-的原始B细胞的百分率和绝对数量都有显著减少，而CD19+CD20-CD27high浆细胞在活动性SLE患者中有明显升高，并且CD27高分泌型浆细胞(CD27high)的数量和频率与SLE的活动性积分SLEDAI及抗dsDNA抗体滴度显著相关[9]。CD27high浆细胞克隆在SLE临床症状持续期间增加而在有效的免疫抑制剂治疗后减少。这些结果显示CD27high浆细胞克隆增加，可能会成为监测SLE疾病活动性的一个很有价值的生物学标志。

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（实习编辑：陈衍）

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