听大师和你聊：中轴型脊柱关节炎的长期治疗策略

　　中轴型脊柱关节炎（axSpA）病程多变，诊断标准复杂，其诊疗均存在着极大的困难。近年来，以肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂为代表的生物制剂的研发，为axSpA的治疗增添了多种强有力的“武器”，优越的疗效已经得到多项大型临床研究结果证实。长期使用TNF抑制剂是否安全，也已成为医生极为关注的焦点问题。在第二届PIIC上，中山大学附属第三医院古洁若教授发表了题为《中轴型脊柱关节炎长期治疗策略和经验探讨》的演讲，详细阐述了在中国的特殊环境下axSpA长期治疗过程中医生应注意的一些问题。

　　中轴型脊柱关节炎诊疗现状：

　　诊断极为困难，治疗手段有限

　　与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、痛风等常见风湿疾病不同，脊柱关节炎（SpA）为自身免疫炎性疾病的代表，属于病谱型疾病，即互相之间都有不同程度的交叉和重叠。强直性脊柱炎是本组疾病的原型，在历史上相当一段时间内，强直性脊柱炎（AS）曾被当做类风湿关节炎的一种亚型。

　　古洁若教授将axSpA比作一条变化多端、难以捉摸的河流，其演变具有多样性。她说：“部分患者可能有遗传易感性，但未出现临床表现；部分表现为炎性腰背痛，或发展为放射学阴性SpA。其中非常少的患者会自发缓解，也有一些人可能会处于疾病不活动状态，或是随着疾病进展，部分会发展为强直性脊柱炎，部分仍然为活动性放射学阴性中轴脊柱关节炎（nr-axial SpA）。部分强直性脊柱炎会进展为晚期合并各种并发症，也有部分患者有一个相对良性但慢性的病程。”

　　目前axSpA的分类标准中，应用比较多的是ASAS分类标准。古洁若教授认为，axSpA的诊断既不能脱离标准，也不能完全依赖标准。由于SpA病谱之间的交叉，以及axSpA演变的多样性，很难用一个诊断标准判断所有的疾病。即使是指南更倾向的ASDAS评分，也存在一定的主观性，而且侧重于对症状、炎性水平的评估，忽略了对于影像学的评估以及关节外表现的评估。

　　谈及中轴型脊柱关节炎治疗手段，古洁若教授用了八个字形容其现状：“非常有限，进展缓慢。”她坦言，在过去的十几年里，axSpA治疗方法仍没有取得极大的进展，非甾体类抗炎药（NSAIDs）和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂仍然是最主要的治疗手段。

　　■ NSAIDs

　　一直以来，NSAIDs都是axSpA治疗的一线药物。NSAIDs治疗axSpA都是“单兵作战”，即一种NSAIDs效果不佳时，只能换用另一种，联用2种或2种以上NSAIDs，不仅不增加疗效，反而增加不良反应。治疗过程中，究竟应该持续使用还是按需使用，也没有循证能给出定论。当2种不同的NSAIDs治疗效果不佳，则判断为一线治疗失败。

　　NSAIDs不良反应中较多见的是胃肠不适，少数可引起溃疡。其他较少见的有心血管疾病如高血压等，可伴头痛、头晕，肝、肾损伤，血细胞减少、水肿及过敏反应等。在用药过程中应监测药物不良反应并及时调整。

　　而传统合成缓解病情抗风湿药物（csDMARDs）仅有循证支持其用于外周关节炎。

　　2010中国《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》指出[1]，柳氮磺吡啶特别适用于改善AS患者的外周关节炎。2017APLAR中轴型脊柱关节炎(axSpA)的治疗推荐更新中建议，在伴外周或关节外表现或药物资源缺乏的axSpA患者中，酌情推荐csDMARDs[2]。

　　“我们在万方、CNKI等数据库进行搜索，csDMARDs用于治疗AS的研究还是挺多的，这些研究也得出了有效的结论。但是研究的力度较差、例数及观察时间均较短，也不能作为强有力的依据。中国医生使用csDMARDs治疗AS较为普遍可能还是出于其治疗RA基石地位的一个惯性，以及生物制剂太昂贵的缘故。”

　　古洁若教授呼吁，医生应尽量遵循指南的治疗原则来看待csDMARDs在AS中的治疗地位。

　　■ TNF抑制剂

　　以TNF抑制剂为代表的生物制剂是axSpA治疗的一个突破。近年来，残疾AS病例逐渐减少，早诊早治功不可没，影像学和生物制剂的进展在其中扮演了极为关键的作用。但目前TNF抑制剂到底能不能延缓axSpA影像学进展的问题仍存在着争议。古洁若教授认为，这个问题不能简单用“能”或“不能”来回答：“有的患者即使不用药，也有可能自发缓解，或在一段时间内处于‘疾病不活动’状态。在同样的病程进行同样的干预，有的患者可以延缓影像学进展，有的患者则不能。”

　　研究显示，TNF抑制剂治疗AS 5年可延缓结构破坏进展[3]，ESTHER研究6年结果显示，应用TNF抑制剂药物依那西普治疗早期axSpA，长期治疗可以减缓骶髂关节结构损伤的进展[4]。

　　综上所述，axSpA如此的变化多端，难以捉摸，诊疗困难重重。古洁若教授表示，如果说类风湿性关节炎治疗更多是“套路”，那么，axSpA的治疗就能称得上是一种“艺术”。

　　中轴型脊柱关节炎长期治疗的中国国情

　　与国外相比，中国axSpA患者的长期治疗有其特殊之处。古洁若教授主要从药物减停、药物安全性、患者服药依从性三个方面对其进行了详细的阐述。

　　■ 药物减停与疾病复发

　　生物制剂的减量使用

　　生物制剂减量使用，是由中国专家率先提出并用于临床实践的。2008年，中国专家提出在控制病情后，生物制剂应该逐渐减量，这样既符合风湿免疫病治疗学中“降阶疗法”的原理，又可以节省大笔的医疗费用。2012~2013年，国际上开始讨论并肯定了生物制剂减量的意义。目前普遍认为，生物制剂减量的获益主要是减轻经济负担，让更多的患者能长期使用生物制剂，增加其安全性。

　　古洁若教授指出：“在治疗过程中，生物制剂可以减量，但不能盲目减量。”

　　不同的生物制剂减量使用后，表现也不尽相同。总的来说，由于融合蛋白和单抗类“特性”不同，融合蛋白能够更好的实现减量，这与其抗药物抗体产生比例少有关系[5，6]。

　　PRIZE/PRESERVE等大型研究也证实，使用依那西普的患者可以实现减量的比例更多[7，8]。

　　中国的一项回顾性队列研究纳入了从2012年1月到2014年12月的258例中轴型脊柱关节炎患者[9]，将其分为三组：停药组、减量25%组、减半剂量组。结果显示，相对于逐渐减停（即减量25％）组，停药组和减半剂量组更易复发（图1），减停药之前维持缓解超过12个月的患者复发率更低（图2）

　　此外，研究者还针对一些复发危险因素进行了简单探讨。结果显示，疾病病程、减量还是停量、维持缓解的时间等因素均可以影响减停后复发风险。

　　生物制剂的停药

　　古洁若教授认为，在治疗axSpA过程中，要实现生物制剂的停药并不现实。但患者面临手术/生育等特殊情况时，可能需要停药。停药是否会引起疾病复发？她指出，目前停药复发危险因素的相关研究仍较少，需进一步探索。

　　一项研究选取了125例NSAIDs治疗效果不佳的axSpA患者，给予依那西普（50 mg/周）12周的持续治疗，同时维持应用原有剂量NSAIDs。分析患者第0～48周的病情缓解和复发情况。二元logistic回归模型分析示，骨赘形成是axSpA患者停用ETN后复发的危险因素(P＜0.001)。Cox生存分析结果示，骶髂关节炎X线分级越高，维持缓解期越短[10]。

　　对于需手术/生育的患者，其用药可参考指南和共识推荐意见。特殊需求停药要注意代谢速度和停药再用后的疗效。在几种常用TNF抑制剂中，停药后依那西普清除血药浓度的速度比阿达木单抗（ADA）、英夫利西单抗（INF）更快，育龄期女性最短必要避孕期仅为3周[11，12，13]。且依那西普不产生抗药物抗体，停药后再用仍有效[14，15]。

　　■ 药物安全性

　　在中国，axSpA的长期治疗有其特殊的背景，这主要体现为两点：

　　中国是个结核大国

　　TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。当TNF-α的作用被阻断后，这些保护作用减弱或消失。因此，应用TNF抑制剂治疗，可能会增加结核病发生风险。

　　但是，使用不同生物制剂后，患者发生结核的风险不同。RATIO登记研究显示，在几种常用TNF抑制剂中，依那西普结核发生风险低于单抗类，安全性更优[16]（图3）。这可能是由于单抗类生物制剂会诱发单核细胞凋亡，增加感染风险[17]。

　　《生物制剂应用中结核病管理：中国专家共识》指出，对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF抑制剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类 TNF抑制剂，如依那西普。其次考虑单克隆抗体类TNF抑制剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗[18]。

　　中国是个乙肝大国

　　2016年一项调查显示，中国乙肝表面抗原阳性感染总数高居世界第一位，远远超过其他国家[19]。但目前中国仍没有关于生物制相关剂肝炎的筛查和管理的共识。

　　■ 患者服药依从性

　　古洁若教授强调，axSpA长期治疗需要患者三个方面的依从性：坚持生活方式干预、坚持药物治疗、坚持定期随访。目前，生物制剂使用依从性差、停药率高的现象普遍存在。想要提高依从性，需要提高患者的参与度和对疾病的认知。依那西普预充针剂型使用更便捷、性价比更高，可帮助增加患者的依从性[20]。

　　最后，古洁若教授总结道，axSpA的长期治疗需要患者、家属、医护乃至于社会多方面的共同协作，在长期治疗过程中，医生应充分考虑中国大环境的特殊性，结合患者的具体情况，为患者制定更为安全有效的治疗策略。

　　参考文献：

　　[1]中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志.2010;14：557-559.

　　[2]http：//www.craweb.org/index.phpm=content&c=index&a=show&catid=8&id=532

　　[3]Pedersen SJ， et al. Scand J Rheumatol. 2018 Nov 13：1-13.

　　[4]Rios Rodriguez V， et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Jan 9.

　　[5]Thomas SS， et al. BioDrugs. 2015;29：241-58.

　　[6]Balsa A， et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Apr 1;57(4)：688-693.

　　[7]Emery P， et al. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19)：1781-92.

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　　[9]Lian F， et al. Clin Exp Rheumatol. 2018 Apr 13. [Epub ahead ofprint]

　　[10]Li ZH， et al. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2013 Jul;23(5)：497-506.

　　[11]Enbrel Summary of Product Characteristics.

　　[12]Remicade Summary of Product Characteristics.

　　[13]Humira Summary of Product Characteristics.

　　[14]Alejandro Balsa， et al. ACR 2016， Washington， USA. # Abstract 613.

　　[15]Song I.-H. et al. Ann Rheum Dis.g2012 Jul;71(7)1212-5.

　　[16]Tubach F， et al. Arthritis and Rhematism. 2009;60：1884-94.

　　[17]Scallon et al. J Pharm Exp Therap 2002;301：418-26; 2. Mitoma et al.Arthritis Rheum， 2008;58：1248-57

　　[18]肿瘤坏死因子抑制剂应用中结核病预防与管理专家建议组. 中华风湿病学杂志. 2013，17(8)：508-512.

　　[19]Polaris Observatory Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol.2018 Jun;3(6)：383-403.

　　[20]依那西普注射液说明书(预填充注射器)20180518.

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