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听大师和你聊:中轴型脊柱关节炎的长期治疗策略

2019-06-03 00:00:04医学界
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核心提示:诊断难、治疗难,中轴型脊柱关节炎长期治疗之路应走向何方?

  中轴型脊柱关节炎(axSpA)病程多变,诊断标准复杂,其诊疗均存在着极大的困难。近年来,以肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂为代表的生物制剂的研发,为axSpA的治疗增添了多种强有力的“武器”,优越的疗效已经得到多项大型临床研究结果证实。长期使用TNF抑制剂是否安全,也已成为医生极为关注的焦点问题。在第二届PIIC上,中山大学附属第三医院古洁若教授发表了题为《中轴型脊柱关节炎长期治疗策略和经验探讨》的演讲,详细阐述了在中国的特殊环境下axSpA长期治疗过程中医生应注意的一些问题。

  

  中轴型脊柱关节炎诊疗现状:

  诊断极为困难,治疗手段有限

  与系统性红斑狼疮类风湿关节炎、痛风等常见风湿疾病不同,脊柱关节炎(SpA)为自身免疫炎性疾病的代表,属于病谱型疾病,即互相之间都有不同程度的交叉和重叠。强直性脊柱炎是本组疾病的原型,在历史上相当一段时间内,强直性脊柱炎(AS)曾被当做类风湿关节炎的一种亚型。

  古洁若教授将axSpA比作一条变化多端、难以捉摸的河流,其演变具有多样性。她说:“部分患者可能有遗传易感性,但未出现临床表现;部分表现为炎性腰背痛,或发展为放射学阴性SpA。其中非常少的患者会自发缓解,也有一些人可能会处于疾病不活动状态,或是随着疾病进展,部分会发展为强直性脊柱炎,部分仍然为活动性放射学阴性中轴脊柱关节炎(nr-axial SpA)。部分强直性脊柱炎会进展为晚期合并各种并发症,也有部分患者有一个相对良性但慢性的病程。”

  目前axSpA的分类标准中,应用比较多的是ASAS分类标准。古洁若教授认为,axSpA的诊断既不能脱离标准,也不能完全依赖标准。由于SpA病谱之间的交叉,以及axSpA演变的多样性,很难用一个诊断标准判断所有的疾病。即使是指南更倾向的ASDAS评分,也存在一定的主观性,而且侧重于对症状、炎性水平的评估,忽略了对于影像学的评估以及关节外表现的评估。

  谈及中轴型脊柱关节炎治疗手段,古洁若教授用了八个字形容其现状:“非常有限,进展缓慢。”她坦言,在过去的十几年里,axSpA治疗方法仍没有取得极大的进展,非甾体类抗炎药(NSAIDs)和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂仍然是最主要的治疗手段。

  ■ NSAIDs

  一直以来,NSAIDs都是axSpA治疗的一线药物。NSAIDs治疗axSpA都是“单兵作战”,即一种NSAIDs效果不佳时,只能换用另一种,联用2种或2种以上NSAIDs,不仅不增加疗效,反而增加不良反应。治疗过程中,究竟应该持续使用还是按需使用,也没有循证能给出定论。当2种不同的NSAIDs治疗效果不佳,则判断为一线治疗失败。

  NSAIDs不良反应中较多见的是胃肠不适,少数可引起溃疡。其他较少见的有心血管疾病如高血压等,可伴头痛、头晕,肝、肾损伤,血细胞减少、水肿及过敏反应等。在用药过程中应监测药物不良反应并及时调整。

  而传统合成缓解病情抗风湿药物(csDMARDs)仅有循证支持其用于外周关节炎。

  2010中国《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》指出[1],柳氮磺吡啶特别适用于改善AS患者的外周关节炎。2017APLAR中轴型脊柱关节炎(axSpA)的治疗推荐更新中建议,在伴外周或关节外表现或药物资源缺乏的axSpA患者中,酌情推荐csDMARDs[2]。

  “我们在万方、CNKI等数据库进行搜索,csDMARDs用于治疗AS的研究还是挺多的,这些研究也得出了有效的结论。但是研究的力度较差、例数及观察时间均较短,也不能作为强有力的依据。中国医生使用csDMARDs治疗AS较为普遍可能还是出于其治疗RA基石地位的一个惯性,以及生物制剂太昂贵的缘故。”

  古洁若教授呼吁,医生应尽量遵循指南的治疗原则来看待csDMARDs在AS中的治疗地位。

  ■ TNF抑制剂

  以TNF抑制剂为代表的生物制剂是axSpA治疗的一个突破。近年来,残疾AS病例逐渐减少,早诊早治功不可没,影像学和生物制剂的进展在其中扮演了极为关键的作用。但目前TNF抑制剂到底能不能延缓axSpA影像学进展的问题仍存在着争议。古洁若教授认为,这个问题不能简单用“能”或“不能”来回答:“有的患者即使不用药,也有可能自发缓解,或在一段时间内处于‘疾病不活动’状态。在同样的病程进行同样的干预,有的患者可以延缓影像学进展,有的患者则不能。”

  研究显示,TNF抑制剂治疗AS 5年可延缓结构破坏进展[3],ESTHER研究6年结果显示,应用TNF抑制剂药物依那西普治疗早期axSpA,长期治疗可以减缓骶髂关节结构损伤的进展[4]。

  综上所述,axSpA如此的变化多端,难以捉摸,诊疗困难重重。古洁若教授表示,如果说类风湿性关节炎治疗更多是“套路”,那么,axSpA的治疗就能称得上是一种“艺术”。

  中轴型脊柱关节炎长期治疗的中国国情

  与国外相比,中国axSpA患者的长期治疗有其特殊之处。古洁若教授主要从药物减停、药物安全性、患者服药依从性三个方面对其进行了详细的阐述。

  ■ 药物减停与疾病复发

  生物制剂的减量使用

  生物制剂减量使用,是由中国专家率先提出并用于临床实践的。2008年,中国专家提出在控制病情后,生物制剂应该逐渐减量,这样既符合风湿免疫病治疗学中“降阶疗法”的原理,又可以节省大笔的医疗费用。2012~2013年,国际上开始讨论并肯定了生物制剂减量的意义。目前普遍认为,生物制剂减量的获益主要是减轻经济负担,让更多的患者能长期使用生物制剂,增加其安全性。

  古洁若教授指出:“在治疗过程中,生物制剂可以减量,但不能盲目减量。”

  不同的生物制剂减量使用后,表现也不尽相同。总的来说,由于融合蛋白和单抗类“特性”不同,融合蛋白能够更好的实现减量,这与其抗药物抗体产生比例少有关系[5,6]。

  PRIZE/PRESERVE等大型研究也证实,使用依那西普的患者可以实现减量的比例更多[7,8]。

  中国的一项回顾性队列研究纳入了从2012年1月到2014年12月的258例中轴型脊柱关节炎患者[9],将其分为三组:停药组、减量25%组、减半剂量组。结果显示,相对于逐渐减停(即减量25%)组,停药组和减半剂量组更易复发(图1),减停药之前维持缓解超过12个月的患者复发率更低(图2)

  此外,研究者还针对一些复发危险因素进行了简单探讨。结果显示,疾病病程、减量还是停量、维持缓解的时间等因素均可以影响减停后复发风险。

  生物制剂的停药

  古洁若教授认为,在治疗axSpA过程中,要实现生物制剂的停药并不现实。但患者面临手术/生育等特殊情况时,可能需要停药。停药是否会引起疾病复发?她指出,目前停药复发危险因素的相关研究仍较少,需进一步探索。

  一项研究选取了125例NSAIDs治疗效果不佳的axSpA患者,给予依那西普(50 mg/周)12周的持续治疗,同时维持应用原有剂量NSAIDs。分析患者第0~48周的病情缓解和复发情况。二元logistic回归模型分析示,骨赘形成是axSpA患者停用ETN后复发的危险因素(P<0.001)。Cox生存分析结果示,骶髂关节炎X线分级越高,维持缓解期越短[10]。

  对于需手术/生育的患者,其用药可参考指南和共识推荐意见。特殊需求停药要注意代谢速度和停药再用后的疗效。在几种常用TNF抑制剂中,停药后依那西普清除血药浓度的速度比阿达木单抗(ADA)、英夫利西单抗(INF)更快,育龄期女性最短必要避孕期仅为3周[11,12,13]。且依那西普不产生抗药物抗体,停药后再用仍有效[14,15]。

  ■ 药物安全性

  在中国,axSpA的长期治疗有其特殊的背景,这主要体现为两点:

  中国是个结核大国

  TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌,促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成,阻断其播散。当TNF-α的作用被阻断后,这些保护作用减弱或消失。因此,应用TNF抑制剂治疗,可能会增加结核病发生风险。

  但是,使用不同生物制剂后,患者发生结核的风险不同。RATIO登记研究显示,在几种常用TNF抑制剂中,依那西普结核发生风险低于单抗类,安全性更优[16](图3)。这可能是由于单抗类生物制剂会诱发单核细胞凋亡,增加感染风险[17]。

  《生物制剂应用中结核病管理:中国专家共识》指出,对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF抑制剂治疗的患者,推荐使用融合蛋白类 TNF抑制剂,如依那西普。其次考虑单克隆抗体类TNF抑制剂,如英夫利西单抗、阿达木单抗[18]。

  中国是个乙肝大国

  2016年一项调查显示,中国乙肝表面抗原阳性感染总数高居世界第一位,远远超过其他国家[19]。但目前中国仍没有关于生物制相关剂肝炎的筛查和管理的共识。

  ■ 患者服药依从性

  古洁若教授强调,axSpA长期治疗需要患者三个方面的依从性:坚持生活方式干预、坚持药物治疗、坚持定期随访。目前,生物制剂使用依从性差、停药率高的现象普遍存在。想要提高依从性,需要提高患者的参与度和对疾病的认知。依那西普预充针剂型使用更便捷、性价比更高,可帮助增加患者的依从性[20]。

  最后,古洁若教授总结道,axSpA的长期治疗需要患者、家属、医护乃至于社会多方面的共同协作,在长期治疗过程中,医生应充分考虑中国大环境的特殊性,结合患者的具体情况,为患者制定更为安全有效的治疗策略。

  参考文献:

  [1]中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志.2010;14:557-559.

  [2]http://www.craweb.org/index.phpm=content&c=index&a=show&catid=8&id=532

  [3]Pedersen SJ, et al. Scand J Rheumatol. 2018 Nov 13:1-13.

  [4]Rios Rodriguez V, et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Jan 9.

  [5]Thomas SS, et al. BioDrugs. 2015;29:241-58.

  [6]Balsa A, et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Apr 1;57(4):688-693.

  [7]Emery P, et al. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781-92.

  [8]Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918-29.

  [9]Lian F, et al. Clin Exp Rheumatol. 2018 Apr 13. [Epub ahead ofprint]

  [10]Li ZH, et al. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2013 Jul;23(5):497-506.

  [11]Enbrel Summary of Product Characteristics.

  [12]Remicade Summary of Product Characteristics.

  [13]Humira Summary of Product Characteristics.

  [14]Alejandro Balsa, et al. ACR 2016, Washington, USA. # Abstract 613.

  [15]Song I.-H. et al. Ann Rheum Dis.g2012 Jul;71(7)1212-5.

  [16]Tubach F, et al. Arthritis and Rhematism. 2009;60:1884-94.

  [17]Scallon et al. J Pharm Exp Therap 2002;301:418-26; 2. Mitoma et al.Arthritis Rheum, 2008;58:1248-57

  [18]肿瘤坏死因子抑制剂应用中结核病预防与管理专家建议组. 中华风湿病学杂志. 2013,17(8):508-512.

  [19]Polaris Observatory Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol.2018 Jun;3(6):383-403.

  [20]依那西普注射液说明书(预填充注射器)20180518.

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