利尿药与高尿酸血症有什么关系？

　　高尿酸血症是常见的临床病症，社会经济发展、食物丰富、高嘌呤食物的摄入过多是导致血尿酸升高的一个重要原因，另外随着老年化社会的到来和医疗发展，服用的药物越来越多。

　　你知道吗？由于药物引起的高尿酸血症和痛风发作在临床实践中也越来越多常见。

　　Paulus等人对所在单位的患者进行统计发现，药物是导致高达20％的高尿酸血症患者血清尿酸升高的主要因素。在众多药物当中，利尿药是继发性高尿酸血症的最重要原因之一。

　　而利尿药临床使用极为广泛，那么哪些是利尿药，利尿药为何导致血尿酸高，临床如何更好的使用利尿药？今天让我们一起学习一下，避免片面认识及过度担忧药物副作用而乱停药，因噎废食。

　　01 哪些是利尿药？

　　利尿药是指作用于肾脏，增加电解质和水排泄，使尿量增加的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿，也用于高血压、尿崩症、高钙血症和心衰等治疗。

　　利尿药降压始于1948年，根据国际上多个大规模临床试验的结果，证明利尿药降压效果是肯定的。另外，利尿药是心衰治疗不可缺少的药物。利尿药在临床使用非常广泛，尤其是老年患者。

　　02 利尿药为何导致血尿酸高？

　　已有多个研究报道利尿药是引起临床高尿酸血症和痛风的重要原因之一，开始使用利尿药治疗的几天内就可以发现血尿酸水平升高，停药几个月后，血尿酸水平通常能回到基线水平。

　　利尿药导致的痛风的临床特点也与其他原因导致的痛风没有区别，仅凭临床症状常常难以鉴别。

　　利尿药为何导致血尿酸高，简单说就是减少尿酸从尿里面排出，具体机制大体如下：

　　①利尿药可导致尿量增多，血容量减少，从而增加近曲小管对尿酸的重吸收；

　　②利尿剂和尿酸均通过近曲小管有机酸转运系统分泌排泄，两者有竞争性抑制作用，用药期间可减少尿酸的排出。

　　但不同的利尿药对肾脏的尿酸处理有不同的影响，导致尿酸升高的水平和痛风的发生率也不同。

　　那么哪种利尿剂作用更强呢？

　　一项研究发现，痛风与髓袢利尿药相关性比噻嗪类更高，服用氯噻酮的高血压患者发生新发痛风风险大于服用类似剂量的氢氯噻嗪的高血压患者。

　　袢利尿药和噻嗪类利尿药都会干扰肾脏的尿酸转运蛋白的功能。袢利尿药和噻嗪类利尿药可通过抑制近端肾小管基底外侧的有机阴离子运输蛋白（OAT）1、3、4，从而导致对血尿酸重吸收增加。

　　另外，这两类利尿药还可能通过人体的药物外排转运蛋白4，从而减少近端小管的尿酸分泌，导致尿酸排泄减少，血尿酸水平升高。呋塞米和氢氯噻嗪还可能抑制多药耐药相关基质蛋白4介导的尿酸转运，减少尿酸排泄而导致高尿酸血症。

　　此外，利尿药还可以导致大量的电解质和水丢失，导致血容量减少，从而刺激包括尿酸等重吸收增加，减少尿酸的排出。

　　但对于阿米洛利和氨苯蝶啶，研究证明这两个药物对尿酸水平没有明显影响。而对螺内酯的研究显示其对血清尿酸水平影响结果不完全统一。之前的数据报道螺内酯没有改变或倾向于降低血清尿酸水平。但又有研究表明，低剂量螺内酯能增加慢性肾病患者的血尿酸水平。

　　Roos等人研究发现，螺内酯可引起肾脏对尿酸清除减少，导致血尿酸升高；但又可能诱导血浆肾素的消耗，抑制内源性尿酸生产，从而导致血尿酸减少，两方的作用力度大致相似，所以螺内酯可能对血清尿酸浓度没有明显影响。具体螺内酯对血尿酸的影响有待更进一步的研究，但总体来说，影响不是很明显。

　　03 如何处理利尿药和高尿酸血症的关系

　　目前还没有发布关于如何预防药物性高尿酸血症的指导方案。约2/3的药物诱导的高尿酸血症患者没有明显临床症状。而药物包括利尿药诱导的无症状高尿酸血症很少需要服用药物去控制血尿酸水平。但是，既往有痛风发作史或痛风家族史的高血压患者服用利尿药后痛风发作频率增加。

　　是否需要降尿酸药物治疗须根据每个患者具体情况，需要个体化治疗。但针对血尿酸升高的常规处理还是倡导执行，如生活方式的改变，饮食以低嘌呤食物为主，多饮水，每日饮水量最好在每天2000mL以上，当尿pH<6.0时，需碱化尿液，尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。

　　针对可能药物诱发的高尿酸血症和痛风患者的管理，首先须甄别血尿酸水平升高是因为服用的药物，其次是考虑是能否停用或者替换该药，随后才是决定是否需要降尿酸药物治疗。

　　随着对药物性高尿酸血症的认识，现在多种药物已经被发现或者认识干扰尿酸代谢而导致血尿酸升高，如利尿药、抗结核药等等，对照服用这些药物的血尿酸水平有助于判断。

　　但实际临床应用中，就算明知某些药物可能导致血尿酸升高，但这些药物的使用对其它疾病来说是必要的。例如，使用小剂量的阿司匹林进行心血管疾病预防不应该因为担忧阿司匹林导致高尿酸血症就停用，但是服用阿司匹林后密切监测血尿酸水平变化可能有助于避免痛风发作。

　　停药常不可取，那么最好的解决方法就是替代疗法，也就是用不引起高尿酸血症的药物代替引起高尿酸血症的药物。从上面的作用机制我们可以得知，袢利尿药和噻嗪类利尿药，也即是高效和中效的利尿酸对血尿酸水平影响更大，而低效利尿剂对血尿酸水平影响不大。

　　所以在临床上，对于需要长期服用利尿药的慢性病患者（如慢性心衰患者），在病情允许范围，是否尽可能用低效利尿药替代高效和中效的利尿剂。另外如阿司匹林作为抗血小板聚集药物，常用心血管疾病预防，使用氯吡格雷作为替代。

　　而对于需要利尿药辅助控制的高血压患者，担忧利尿药引起的高尿酸血症就停药常常是不适当的选择。一方面，因为利尿药物引起的高尿酸血症呈剂量依赖性，小剂量(12.5mg/d)和大剂量(50mg/d)氢氯噻嗪的降压效果相当，但12.5mg/d的治疗剂量几乎不会引起高尿酸血症，所以可以选择小剂量氢氯噻嗪治疗。

　　另外，血压控制不达标，持续高血压状态对身体也会产生不良后果，如果高血压控制欠佳，需要三种甚至更多药物包括大剂量的利尿药（低效利尿药效果相对也较差）降压治疗，这种情况下还担忧利尿药对血尿酸的影响是不可取的，在这种情况下如果血尿酸水平太高可以考虑同时使用降尿酸药物。

　　参考文献：

　　[1]Ben Salem C， Slim R， Fathallah N， Hmouda H. Drug-induced hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford). 2017 May 1;56(5)：679-688. doi： 10.1093/rheumatology/kew293. Review.

　　[2] 徐淑云.临床药理学[M].

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