多系统损害，真相却在灯火阑珊处

结节性多动脉炎（PAN）在风湿病中的存在，就像长年待字深闺乍一露面却惊艳全场的杨玉环。

错了，是惊悚。

因为，不仅仅是美女相见不相识，还往往一失足成千古恨。

显微镜下触目惊心的血管壁坏死，炎症细胞大量聚集，不仅仅造成了光滑血管壁上一个个凸起的动脉瘤，更可怕的是造成了组织的血供障碍。没有血，就没有氧气，没有能量，脏器除了衰竭没有其他选择。

更令人揪心的是，即使有了著名的2012 Chapel Hill血管炎分类标准，即使有了看起来似乎很有特色的病理和影像学特征，PAN依然扑朔迷离。因为，这个分类标准实在是——不像个好用的标准。

在系统性血管炎的成长之路上，PAN是最久远的记忆。

1866年，一名年轻的裁缝被写入医学史，夺去他生命的那个疾病是“结节性动脉周围炎”，就是后来的PAN。这是人类历史上第一个被认识的系统性血管炎。当显微镜成为病理检查中的常规工具，对血管炎的理解便深入到了组织和细胞之间。然而，好好分个类实在是太艰难了，所以专家们最后决定，还是简洁一点，按照疾病累及的血管大小分吧。

于是有了大血管炎、中等大小血管炎、小血管炎……深谙中庸之道的PAN没有去招惹主动脉和她的主要分支，对小血管也不屑一顾，静脉就更不放在眼里了。PAN精挑细选了中等大小的动脉，也就是那些比主动脉分支小，但仍然有肌层的血管。在争论了100多年之后，学者们勉强统一了认识，认为病变可能始于血管内膜，终于血管全层。

还记得我们刚才提到的炎症和缺血吗？当这些动脉出现了问题，可以表现为炎症，比如发热，体重减轻，关节炎、肌肉痛等等，也可以出现器官缺血缺氧的表现，如网状青斑，下肢溃疡，多发性单神经炎（早期往往表现为不对称的末梢神经累及，慢慢变成对称性的多神经病变），心肌缺血，腹部脏器的梗死、炎症，肠穿孔，睾丸炎，视觉障碍等等等等……是不是让人头晕目眩？这就是血管炎的复杂面目，即使认得，也很难一眼看穿。

肾脏和肺是小血管炎最喜欢的两大脏器。不巧PAN也喜欢肾脏，40%的病人存在肾实质炎症，由于PAN主要影响叶间动脉和弓型动脉，让肾小球逃过了一劫。临床上常常看到的是肾脏的血管瘤、高血压、蛋白尿和血尿。另外一件难以琢磨的事情是，PAN放过了肺，真是同人不同命啊。

医生们很喜欢寻找血清学的生物标记物。PAN对这件事坚定地说了“No”，迄今为止，除了ESR和CRP这两种炎症指标升高，我们并没有发现PAN特异性的标志。好的一面，是还有很大的研究空间，痛苦的一面是“想要把你诊断真的好难”。

好在还有影像学和活检。显微镜下可以看到坏死性的全层血管炎和血管栓塞，血管壁节段性坏死形成则形成了动脉瘤，这很容易在CT造影或者MRI上被发现。取块皮很容易，因此皮肤活检成为最常规的病理检查，但是要挖得够深。小腿肚传导感觉的腓肠神经是大家最喜欢活检的神经，可能是因为大家也喜欢同时做腓肠肌活检，因为肌肉里有丰富的血管，有助于发现病变，真是“匹夫无罪，怀璧其罪”。

而结合了症状和病因之后，PAN的家族变成了这个样子——经典PAN，皮肤型PAN或者单器官PAN，HBV相关PAN，以及模拟PAN（包括感染、遗传病等等）。

说一说感染，这是PAN的生命中绕不过去的坎……比如经典PAN和乙肝病毒的纠葛，皮肤型PAN和链球菌的牵绊，所以乙肝相关的PAN成为了一个新的亚类。乙肝病毒感染，造成免疫复合物在血管壁沉积，这种发病机制上的特色也让HBV相关的PAN有勇气展示出自己的和而不同，从而有了独特的治疗方案。

分子生物学的发展让越来越多拗口的疾病映入我们的眼帘。2014年，两个充满好奇心的医学团队报道了一种新的疾病——DADA2相关的坏死性血管炎，这是又一个单基因突变成功模仿了多因素疾病的神奇故事。通俗地说，一个叫做CECR1的基因发生了突变，造成腺苷脱氨酶（ADA2）的缺乏，这玩意儿缺乏以后到底在血管壁上干了点啥不得而知，可能影响了巨噬细胞极化和血管内皮的稳定性，最后造成血管壁的炎症，还影响了适应性免疫应答，产生抗体比如著名的抗核抗体，然后出现类似经典PAN的坏死性血管炎，比如中等大小血管壁的动脉瘤啊，皮肤网状青斑啦，周围神经病变啦等等。因为DADA2是一个常染色体隐性遗传病，因此，在怀疑PAN，但有血管炎或者中风家族史的病人中，DADA2 筛查的钱绝不可省。

有了DADA2珠玉在前，其他一些单基因病也不甘寂寞，比如名字听起来就让人想到健康饮食的家族性地中海热（FMF），出身名门的STING相关幼年发病性血管病（SAVI），以及各种免疫缺陷疾病，都可以引起坏死性血管炎，给PAN的鉴别诊断带来重重困难。

PAN疾病活动性的评估可以采用著名但十分复杂的伯明翰血管炎评分系统（BVAS），而简单的5因子评分（蛋白尿，肌酐，胃肠道受累，中枢神经系统病变，心肌病病变）据说可以有效判断预后。在这些决定生命的考试中，分数越少，越好。

和其他有追求的血管炎一样，PAN也喜欢糖皮质激素和免疫抑制剂，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特，这些血管炎治疗中的天王红了几十年后仍然无法被取代，可能是因为机制研究进展太慢；而对于乙肝相关的PAN，血浆置换，抗病毒治疗和糖皮质激素则构成了三驾马车；FMF相关的血管炎需要糖皮质激素和秋水仙碱的治疗；DADA2 则可以使用抗肿瘤坏死因子抑制剂。

所幸的是，PAN，虽然看起来是个烦人的病，其实挺罕见，万里挑一。然而，当一个发热病人被各种抗生素轰炸了几轮仍然高热的时候，多学科的医生们可能会问：是不是个血管炎？

莫等闲，误了血管炎。

参考文献：

[1]Ozen S.The changing face of polyarteritis nodosa and necrotizing vasculitis.Nat Rev Rheumatol. 2017 Jun;13(6)：381-386.  doi： 10.1038/nrrheum.2017.68.

[2]Stone JH.Polyarteritis nodosa.JAMA.2002 Oct 2;288(13)：1632-9.doi： 10.1001/jama.288.13.1632.

[3]Das CJ， Pangtey GS. Images in clinical medicine. Arterial microaneurysms in polyarteritis nodosa. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24)：2574. doi： 10.1056/NEJMicm050820.

[4]凯利风湿病学。第十版。GARYS FIRESTEIN等

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