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曾经的全球禁药「沙利度胺」,竟是风湿免疫病的良药?

2020-12-15 00:00:02医学界
核心提示:沙利度胺用得好不好,就看这篇文章了!

谈到沙利度胺,总绕不开"海豹儿"这个话题:沙利度胺这个药是德国药商在1957年推出的一种镇静、催眠药物,后来发现沙利度胺对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等“早孕反应”“安全有效”,许多孕妇为了减轻妊娠早期不适症状服用沙利度胺,其后几年全球出生了上万例先天四肢残缺畸形(海豹肢)的新生儿,也有一些新生儿出现眼睛、消化系统、泌尿系统畸形,失明和耳聋,一度全球禁用该药。

近年来,进一步研究发现,沙利度胺可通过稳定细胞溶酶体膜,抑制中性粒细胞趋化性,从而产生抗炎作用,研究人员推测其有免疫抑制和免疫调节作用。在临床工作中特别是在疑难疾病的诊治过程中,沙利度胺应用越来越多,从而使人们对沙利度胺又有了新的认识,在临床应用效果方面也得到了较好的评价,目前已经用于风湿免疫科、皮肤科以及肿瘤科各种疾病中,下面对沙利度胺在风湿性疾病中的应用作逐一阐述。

系统性红斑狼疮(SLE)

沙利度胺可通过有效清除免疫反应细胞来修复自身免疫耐受,能够明显改善SLE皮疹病情、修复肾脏损伤,纠正贫血等血液疾病,治疗SLE效果显著,值得临床推广,其可作为SLE治疗的重要二线用药。但由于其神经病变的风险,建议小剂量运用,不建议长期低剂量维持,并建议联合运用其他药物控制复发性皮肤型SLE。

类风湿关节炎(RA)

RA是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫疾病。目前认为血管生成是治疗RA发病的中心环节,在炎症刺激下,一些炎症递质及细胞因子刺激血管生成,新生的血管又加重了炎性症状,破坏关节滑膜组织。沙利度胺除了具有抗血管生成的作用外,还有免疫调节和抗炎作用,故在治疗RA的治疗中有广阔前景。

强直性脊柱炎(AS)

AS是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的自身免疫性疾病,临床上常使用柳氮磺胺吡啶和非甾体抗炎药物(NSAIDs)缓解症状。1999年有国外学者发现使用沙利度胺治疗复发型AS,临床症状和生物学症状得到有效改善。更大规模的Meta研究显示沙利度胺与柳氮磺胺吡啶相比,能获得更高的维持缓解率,疗效优于NSAIDs,且能提高临床缓解,故沙利度胺在AS的治疗中发挥重要作用。

白塞病(BD)

BD也称口、眼、外生殖器三联征,是一种慢性炎症性系统性血管炎,可累及所有形态及管径的血管,以反复的口腔黏膜溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼病变为主要特征,并可累及胃肠、肺、中枢神经和关节。

沙利度胺兼有免疫抑制和免疫增强的双重作用,可通过激活的单核细胞抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放。TNF-α可以刺激抗内皮细胞自身抗体水平升高,也刺激抗内皮细胞抗体(AECA)靶抗原内皮细胞的表达增加,这种升高抑制血管炎症形成,不足以形成抗原抗体复合物,从而阻断血管炎的形成。沙利度胺同时具有抗炎作用,能使中性粒细胞对活化补体的趋化应答有抑制作用。

皮肌炎(DM)

DM为自身免疫性疾病,治疗方案采用激素、免疫抑制剂等。沙利度胺虽未列入DM的诊治指南,但国外小样本报道并不少见。皮肌炎可累及多个系统和器官,临床治疗尚存在一定困难,沙利度胺能否在皮肌炎的治疗中体现价值有待进一步研究。

沙利度胺的不良反应及应对策略

在用沙利度胺时可存在各种不良反应,例如多发性神经损害(常发生于长期服用沙利度胺患者,为可逆性损害)、疲劳感、皮疹和静脉栓塞或血栓,甚至可诱发中风或心梗。非常常见(超过10%)的不良反应包括:困倦、水肿、低血压、血尿、关节痛、肌肉痛、胆红素升高、中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、便秘、周围神经损伤、头晕、感觉异常和感觉迟钝。

常见不良反应(约10%):肺栓塞、呕吐、口干、皮肤干燥、(毒性)皮疹、荨麻疹、发热、乏力、间质性肺病、心衰、抑郁、肺炎。在临床工作中,较低的使用剂量和联合使用沙利度胺,可以很好地控制病情及减少不良反应。对于有生育要求的患者,需在备孕前3个月停药。

总之,多个临床实验结果表明沙利度胺对多种风湿免疫疾病具有较好的治疗效果,尤其是在SLE、RA、AS、BD、DM方面,随着研究的深入,我们相信它会更多地应用于临床风湿免疫病或并发症的治疗。但考虑到沙利度胺具有致畸的严重不良反应,对于有生育能力的患者,在用药期间患者应采取避孕措施,避免畸形胎儿的产生和医疗纠纷。

参考文献:

[1]陈永, 管剑龙. 沙利度胺在临床风湿性疾病中的应用[J]. 复旦学报(医学版), 2016,43(5):620-624.

[2]戴禄寿, 谢军培, 戴益琛,等. 沙利度胺治疗白塞病的临床研究[J]. 临床军医杂志, 2011, 039(001):21-22.

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