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打一针管半年?!辣椒素会是骨关节炎治疗“新宠”吗?

2020-09-21 00:00:03医学界
核心提示:关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

  随着肥胖的流行以及老龄化社会的出现,骨关节炎(OA)已经成为全球流行病。OA不仅会引起关节功能丧失,它的疼痛治疗一直以来都让人头秃。目前在美国,止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。

  2017年6月,由于阿片类止痛药的滥用,FDA要求撤市强效阿片类止痛药Opana ER(羟吗啡酮制剂),阿片类药物使用受到限制。然而,非甾体、非成瘾止痛药长期应用的副作用总是让人感到丧气。

  科学家始终没有停止对治疗OA药物的探索,然而由于OA药物安慰剂效应明显等多因素影响,目前并没有特别满意的特效药。

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  CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素,可在关节内(IA)注射后为中度至重度膝关节炎患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体(TRPV1)的激活剂,CNTX-4975的作用于TRPV1,选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活,从而减轻疼痛。在此之前,最先进入临床的AMG517也作用于TRVP1,但因升高体温的副作用被终止。

  早在2018年6月,CNTX-4975在一个叫做TRIUMPH 的OA的Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。研究表明,单次注射1毫克CNTX-4975可显著(P<0.0001)和临床意义上的缓解慢性、中度至重度OA膝关节疼痛,其效果持续了长达24周。事实上,一般情况下OA临床试验的安慰剂效应很高,所以难以做出阳性数据。TRIUMPH试验虽然安慰剂效应也很大,但注射一次1mg的CNTX-4975在12周和24周都比安慰剂组显著降低痛感。

  于此,2018年9月7日,高纯度合成反式辣椒素(CNTX‐4975)Ⅲ期临床试验VICTORY-3正式启动。由于CNTX-4975关节内给药与术后短期疼痛相关,可通过预先关节冷却减轻疼痛。VICTORY-3的目的是评估CNTX-4975的不同给药方式,探索关节注射液的冷却和给药程序,以平衡患者的舒适性和易用性,评估药物疗效和副作用。

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  2020年9月5日,Ⅲ期VICTORY-3临床试验结题。研究显示,高纯度合成反式辣椒素(CNTX‐4975)直接注入关节可有效减轻慢性OA的疼痛。

  在为期8周的VICTORY-3研究中,848名中度至重度OA膝关节疼痛患者接受了单侧或双侧CNTX-4975 1mg关节内注射。大约60%的参与者是女性。参与者的平均年龄约为63岁,平均BMI为31.3。大多数患者有双侧骨性关节炎(81.7%),Kellgren-Lawrence 评分多在2-4级(87.4%)。研究者根据OA疼痛/关节置换情况,将受试者分为单侧/双侧关节内注射1?mg 的CNTX-4975注射液,然后按研究部位随机分为5种治疗方案中的1种。

  研究者R.Stevens博士在美国介入性疼痛医师协会(ASIPP)的会议发言指出,研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻,效果可维持8周以上。

  在给药方式上,用环状包裹物(循环冰水包裹物或冰凝胶包裹物)冷却膝盖,比单纯在膝盖上放冰袋更能降低关节内温度,可使得注射后短暂的疼痛减少了50%,但远期效果没有差别。使用两个针头间隔30分钟注射利多卡因和辣椒素,并不比用一个针头先注射利多卡因、再注射辣椒素更好,我们可以减少扎针次数以增加患者舒适性。

  本研究的疼痛和满意度评分结果表明,VICTORY-3研究中使用的所有降温和给药方案在临床上都是可以接受的。

  研究评估了治疗过程中的不良事件(TEAEs),22%的受试者出现TEAEs,严重者<1%;超过2%的受试者出现的TEAEs是注射后疼痛(2.9%)、关节痛(2.2%)和恶心(2.1%),各组之间没有显著差异。

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  辣椒素是个200年的老药, 用外敷辣椒素止痛已经有很长的历史,但疗效轻微。CNTX‐4975为局部注射剂型,虽然半衰期很短,但一针可以持续止痛6个月,疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物,阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号,所以可避免中枢副作用,阻断疼痛-中枢恶性循环,是提高患者生活质量的重要一环。

  另外,CNTX-4975是个类似过敏神器肾上腺素笔(EpiPen)的注射器驱动新产品。EpiPen近年来因为价格高昂导致应用受限,所以CNTX-4975如何定价也是个问题。

  总的来说,对中度至重度OA疼痛的膝关节,关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

  杜蕙博士 点评

  随着人口的老龄化及肥胖的增多,OA已经成为全球患病率最高的风湿病。除了会引起关节功能丧失,OA的疼痛治疗一直以来都让人头痛。目前止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。非甾体抗炎药、非成瘾止痛药长期应用的副作用令人担忧。

  本文介绍的CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素,可在关节内注射后为中度至重度膝OA患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体(TRPV1)的激活剂,CNTX-4975作用于TRPV1,选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活,从而减轻疼痛。该药物在Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。Ⅱ期临床研究表明,单次注射1毫克CNTX-4975可显著(P<0.0001)和临床意义上的缓解慢性、中重度OA膝关节疼痛,其效果持续长达24周。2020年9月5日,Ⅲ期临床试验结题。Ⅲ期临床研究显示,高纯度合成反式辣椒素(CNTX‐4975)直接注入关节可有效减轻慢性膝OA的疼痛。研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻,效果可维持8周以上,治疗过程中的不良事件(注射后疼痛(2.9%)、关节痛(2.2%)和恶心(2.1%))很少。CNTX‐4975为局部注射剂型,虽然半衰期很短,但一针可以持续止痛6个月,疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物,阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号,所以可避免中枢副作用。阻断疼痛-中枢恶性循环,是提高患者生活质量的重要一环。

  总之,对中重度OA疼痛的膝关节,关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

  参考文献:

  annrheumdis-2017-eular.5309

  annrheumdis-2020-eular.2200

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