哪些危险因素让骨质疏松找上系统性红斑狼疮患者？

　　系统性红斑狼疮（SLE）患者大多是年轻女性，病程较难预测，常常是病情缓解和病情活动交替出现。大多数SLE患者不能耐受紫外线，常需避免日晒。临床工作中，我们发现其实SLE合并骨质疏松并不少见。

　　1999-2012年，英国Frances等人开展了一项大规模研究，选取7332名SLE患者和28079名健康对照组（两组在年龄和性别均匹配），发现SLE患者骨质疏松的发病率较对照组增加2.53倍；与对照组一样，SLE患者骨质疏松的重要危险因素也包括年龄、绝经后状态和低体重。此外，也有研究报道吸烟和过量饮酒也会引起骨量丢失。

　　近年来，研究发现SLE患者骨质疏松及骨折的发病率增加，这其中有多个因素共同作用。接下来，我们就从SLE的全身炎症，血清学、代谢、内分泌、遗传因素以及药物不良反应等方面来深入了解SLE相关骨量丢失。

　　系统性炎症

　　1999年，Teichmann等人开展了一项关于绝经前期女性SLE患者的研究，纳入研究对象均是近期诊断且未经治疗，发现患者体内骨形成的指标—血清骨钙素（osteocalcin，简称OC）水平减低，尿液中检测到骨吸收的代谢产物（cross-links excretion，简称CE）增多，提示SLE疾病本身会影响骨代谢。

　　Michelle等人研究发现低C4水平能预测脊椎的骨量丢失，而低C4水平作为狼疮活动的一个重要指标，这提示系统性炎症在SLE患者骨质病变中的作用。

　　2014年，Tracy等人在风湿病学杂志（The Journal of Rheumatology）上发表了一项研究，对125名中国女性SLE患者随访5年，发现髋关节出现明显的骨量丢失，SLE的疾病活动度（使用SLEDAI评分）与SLE骨量丢失明显相关，也支持系统性炎症促进SLE骨量丢失的假说。

　　SLE的系统性炎症会增加破骨细胞骨吸收和减少成骨细胞骨形成，从而导致骨量丢失。SLE病情活动时，血清肿瘤坏死因子（TNF）以及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平升高，激活T细胞可诱导产生核因子（RANKL）和TNF的受体激活剂，RANKL和TNF进一步促进破骨细胞分化和活性。另外，ox-LDL还可能通过抑制成骨细胞成熟而直接影响骨形成。

　　有高达60%的SLE患者在病程中可能合并狼疮肾炎，甚至发生肾功能不全。严重的肾衰竭患者会出现继发性甲状旁腺功能亢进，进而促进破骨细胞增多、骨质溶解，也会出现血清1，25-二羟维生素D水平下降，影响肠道钙吸收，引起骨量丢失。

　　血清学指标

　　有关SLE自身抗体对骨代谢的研究较少，Mok等人开展了一项关于中国绝经后女性SLE患者的横断面研究，发现抗Ro抗体阳性患者髋部骨量减低，抗Sm抗体阳性的患者髋部骨量相对较高，考虑其原因可能是抗Ro抗体阳性患者往往被建议在日常生活中避免日晒，进而导致骨量减少。

　　另外，该研究认为抗dsDNA抗体与SLE骨质改变之间关系不大，有关SLE骨质疏松与其他自身抗体之间的相关性仍需要进一步研究。

　　代谢因素

　　SLE患者维生素D缺乏是引起骨质疏松的一个主要代谢因素。很多因素会导致SLE患者缺乏维生素D，比如部分患者对光过敏、肾脏衰竭、疾病活动期、使用避光措施以及体内存在抗维生素D抗体等。

　　内分泌因素

　　众所周知，性激素对骨质有保护作用。SLE患者和健康人群两组年龄和性别均匹配，与健康人群组相比，SLE患者雌激素水平较高，雄激素水平减低，脱氢表雄酮（DHEA）的水平也减低，而且疾病活动时DHEA较缓解期更低。

　　对大多数人来说，随着年龄增加，DHEA水平逐渐减低导致骨量丢失，这也是老年人骨质疏松的原因之一。SLE患者雄激素水平减低要比雌激素升高对骨代谢的作用更加明显，所以会出现骨量丢失，甚至骨质疏松。

　　早在1997年，Formiga 等人研究发现SLE绝经前女性患者骨量丢失与DHEA水平减低相关，这也为应用DHEA治疗SLE骨质疏松提供依据。

　　遗传因素

　　研究已发现携带FOK-1 维生素D受体（VDR）ff基因型的SLE患者血清维生素D水平要高于携带FF基因型的患者。因此，FOK-1维生素D受体基因多态性可能与SLE患者合并骨质疏松有关。

　　2015年，荷兰Jacobs等人发现FOK-1 VDR ff基因型SLE患者脊椎骨密度要高于携带FF和Ff基因型。然而，FOK-1 VDR基因型与髋关节骨密度变化没有明显的相关性，在随访5年后，发现三种基因型组患者腰椎和髋关节骨密度平均变化无明显差异。

　　药物影响

　　糖皮质激素在SLE的治疗中应用较普遍，它对骨质的影响具有双面性：一方面糖皮质激素加重骨质疏松；另一方面，糖皮质激素又能抑制全身炎症反应对骨质的破坏作用。糖皮质激素治疗与骨量改变的纵向随访研究相对较少，有两项前瞻性研究认为SLE合并骨质疏松多见于强的松服用剂量达7.5mg/d以上的患者，而低剂量强的松治疗的患者与骨质减少相关性不大。

　　疾病活动会促进SLE患者骨量丢失，因此，免疫抑制药物治疗尤为重要，一方面，能够减少疾病活动；另一方面，对于反复发作、慢性活动期需频繁或长期应用糖皮质激素的患者来说，免疫抑制药物的应用有助于减少糖皮质激素治疗的剂量和使用时间。然而，羟氯喹治疗SLE对骨质的影响尚不确切。

　　小结

　　目前，SLE治疗主要是抑制疾病活动、防治器官损害。但是，随着SLE骨折风险增加，我们也应将骨健康作为SLE治疗的重要目标。针对不同种族背景、自身抗体等与SLE骨质疏松的发病仍需深入研究，糖皮质激素长期使用的安全剂量尚不统一，这也将成为今后的研究热点。

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