专家解答：女性育龄期类风湿关节炎七问

　　作为一种病因还不明确的慢性系统性疾病，类风湿关节炎（RA）女性多发，且以育龄期女性多见，因此在临床治疗中就不得不考虑到女性的生育需求，制定个体化的治疗方案。

　　北京医院风湿免疫科程永静主任医师擅长风湿科及内科疾病的诊断治疗，在临床工作中，程永静医生强调对风湿病患者要提供个体化诊治及随访跟踪治疗，多年来帮无数类风湿关节炎患者解除了病痛，很多患者在此过程中顺利生儿育女。

　　近日，程永静医生向《医学界》解读了育龄期女性类风湿关节炎的临床诊治要点。

　　《医学界》：与其他群体（如老年人、青年男性等）相比，育龄期女性的RA有何特点？在诊治过程中有哪些需要特别注意的地方？

　　程永静医生：RA男女患病例数之比分别 为1：3，以育龄期女性多见。育龄期RA患者和老年人、青年男性比，发病比较典型，病情重，用药需积极，很多患者需要联合用药。并且因有生育要求，患者也相对偏焦虑，对药物较为抗拒。

　　医生在诊治过程中，要考虑到育龄期的特点，尽量选择对生殖功能损害相对小的安全的药物，并尽量对疾病和妊娠都做好指导工作。

　　《医学界》：考虑到育龄期女性可能有妊娠的需求，育龄期RA患者用药有哪些需要注意的地方？哪些药物是相对比较安全的？

　　程永静医生：育龄期女性RA患者用药应选择对生殖功能损害小的，选择在孕期相对比较安全的药物。雷公藤等药物对生育功能有影响，环磷酰胺对卵巢有损害作用，因此，不建议应用。

　　在妊娠期，羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环孢素相对安全，如必须用药，可以使用。哺乳期可以应用的药物有：羟氯喹、硫唑嘌呤。

　　类风湿关节炎的治疗包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、缓解病情的抗风湿药（DMARDs以及既能快速抑制症状，又能延缓疾病进展的药物如TNF-a抑制剂等生物制剂。

　　非甾体抗炎药（NSAIDs）：在FDA药物分类中属于B类。因为可抑制排卵和胚胎着床，一般早期不建议应用。孕28周后，NSAIDs类药物可引起胎儿动脉导管未闭，应避免持续使用。而目前应用较多的COX-2抑制剂，目前在妊娠期属于C类药物，哺乳期数据不明确，妊娠哺乳期目前不建议应用。

　　甲氨喋呤(MTX)是治疗类风湿关节炎最基础的DMARDs类药物，有明确的胚胎致畸性，在FDA药品分类中属于X类，不建议应用。由于MTX的活性代谢产物在停药后数月仍停留于组织细胞内，因此男女双方妊娠前均需停用MTX至少3个月，且在怀孕前和整个妊娠中继续补充足量叶酸。

　　来氟米特（LEF）在FDA妊娠药物分类中属于X类，妊娠期禁用。LEF活性代谢产物半衰期长，停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗：8g/d，分3次服用，连续治疗11天（可不连续），2次检测血浆药物浓度均＜0.02μg/ml即可（间隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。LEF可分泌进入乳汁，服用LEF者不建议母乳喂养。

　　柳氮磺胺吡啶( SSZ)在 FDA药物分类中属于B类。妊娠期使用小剂量SSZ较为安全，推荐剂量2g/d，可用于整个妊娠期，但需补充叶酸。SSZ导致男性不育是可逆的，停药2个月可恢复，建议停3个月后再受孕。SSZ可分泌到乳汁中，但不影响足月儿健康。理论上SSZ及其代谢产物可置换胆红素引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患儿如采用母乳喂养，则母亲应停用SSZ。

　　硫唑嘌呤( AZA)在FDA药物分类属于D类。目前尚无人体实验发现AZA有致畸性，故可用于整个妊娠期，每日剂量应不超过2mg/kg，否则增加婴幼儿出现造血抑制的风险。AZA也可用于哺乳期。

　　环孢素A ( CsA ) 在FDA药物分类中属于C类。目前认为，2.5~5.0mg/kg/d环孢素可用于整个妊娠期。CsA可分泌到乳汁中，为避免婴儿出现免疫抑制， 哺乳期应禁用。

　　抗疟药在FDA分级中属于C类。但目前尚无更进一步研究证实有明确致畸性，故妊娠期可耐受抗疟药，建议选择羟氯喹，因用药经验比氯喹多。氯喹和羟氯喹虽可分泌到乳汁中，但哺乳期使用羟氯喹并未发现影响婴儿的视觉和听觉。氯喹缺乏相关资料。美国儿科学会认为这两种药物均可用于哺乳期。

　　TNF-a抑制剂（TNFi）是用于类风湿关节炎的重要药物，能很快的控制症状，抑制病情进展，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等，目前尚无动物实验或人体前瞻性对照试验证实妊娠期使用可引起不良后果，FDA药物分类中属于B类。同时，因其分子量较大，不容易进入乳汁，理论上哺乳期可以应用。但由于真实世界中妊娠及哺乳期使用TNFi的经验不足，且对儿童的长期影响也不明确，因此，妊娠哺乳期应慎用。

　　《医学界》：RA患者在治疗过程避孕方面有什么注意事项吗？

　　程永静医生：做好避孕措施，是防止意外怀孕的最主要办法，由于安全期避孕可靠性不能保证，男性外用避孕套可在RA家庭中广泛推广。

　　值得注意的是，宫内节育器避孕方式是国内用的比较多的避孕方式，RA患者也可应用。但会有盆腔炎等不良反应。因此，部分免疫功能极度低下的 RA患者应该避免。

　　另外，口服不孕药也是育龄期女性重要的避孕方式之一，对育龄期RA患者，不推荐含有较大剂量雌激素的避孕药。推荐使用含激素避孕药、雌孕复合口服避孕药或避孕皮贴，既能有效避孕，且不会加重RA患者病情活动。

　　《医学界》：RA患者如何选择合适的备孕时机？

　　程永静医生：在妊娠前患者需达到RA病情缓解或低疾病活动度，如希望尽快控制病情，可考虑联合生物制剂治疗。一般在病情稳定一年以上，免疫抑制剂停用半年以上即可备孕。

　　一旦妊娠时机成熟，应依照现有公认的临床实践指南依序调整药物治疗方案以适用于妊娠期，禁用有致畸作用的药。

　　《医学界》：RA患者在妊娠期对疾病是否会产生影响？

　　程永静医生：在妊娠期，部分患者临床疾病活动度甚至低于孕前，缓解开始于妊娠最初的 ３ ～６ 个月，但这种病情缓解是短暂的，９０％妊娠期间病情缓解的患者分娩后如不及时加用药物数周至数月内复发，复发与哺乳和恢复月经无关，多数同时伴随有类风湿因子效价升高。妊娠可以影响 ＲＡ 病情的活动度，但是不能够改变疾病进程。

　　《医学界》：TNFα抑制剂是常用的生物制剂之一，请问这些生物制剂在妊娠期和哺乳期应该如何规范应用？

　　程永静医生：研究发现妊娠期间使用TNF-a拮抗剂会出现胎儿畸形、早产等，但对病情严重的患者仍可以考虑应用。

　　虽然关于哺乳期 TNFi安全用药资料较少，但其分子量较大，难以分泌到乳汁，在胃肠道中会被破坏，婴儿难以吸收，因此风险较小。如在哺乳期使用 TNFi，应获得患者的知情同意，并监测相关副反应。目前尚无有关利妥昔单抗、阿贝西普及妥珠单抗的安全用药报道，因此，在哺乳期最好避免使用。

　　《医学界》：TNFα抑制剂可能引起感染等副作用，临床上应该如何评估和预防？对于疫苗接种，您有何推荐意见？

　　程永静医生：在应用TNF-a拮抗剂之前应该做好评估工作，对于有严重感染风险的，如免疫球蛋白低、T细胞功能严重低下，糖尿病，基础肺病等多脏器受累疾病尽量避免应用。

　　另需评估结核风险，常规行PPD及TB-SPOT及胸部CT检查。对于有结核感染者，避免应用，对潜伏性结核感染，可预防性应用抗结核治疗。

　　疫苗接种方面，尽量应用灭活疫苗。如需要接种活的疫苗，尽量在应用生物制剂之前4周，或者用药后2-3周。

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